Como funciona a administração nasal de péptidos: seguir uma molécula através da barreira

Uma pulverização atinge uma superfície protetora

A mucosa nasal é húmida e bem vascularizada, mas não constitui uma passagem aberta para o organismo. A sua camada de muco retém material, enquanto os cílios móveis ajudam a transportá-lo em direção à garganta. Um composto depositado pode atuar localmente, atravessar o epitélio subjacente, sofrer degradação ou sair da cavidade nasal através da depuração e da deglutição.

No caso dos péptidos — moléculas constituídas por aminoácidos —, a dimensão, a carga e a suscetibilidade às enzimas podem influenciar estes processos concorrentes. O facto de um péptido ser biologicamente ativo num recetor não demonstra que uma quantidade suficiente desse péptido intacto consiga chegar a esse recetor pela via nasal.

É, por isso, necessário distinguir três quantidades: a que sai da bomba, a que chega à superfície nasal e a que é absorvida. Nenhuma pode ser calculada a partir das outras usando apenas o conteúdo do frasco.

O sangue e o cérebro são destinos diferentes

Se uma molécula atravessar o epitélio nasal e entrar nos vasos sanguíneos próximos, pode circular para além do nariz. Trata-se de absorção sistémica. As vias associadas às estruturas olfativas e do trigémio também são investigadas como possíveis formas de substâncias ou sinais influenciarem o sistema nervoso.

A expressão «do nariz para o cérebro» pode ocultar esta distinção. Uma alteração da atividade cerebral pode refletir uma chegada direta ao cérebro, um efeito mediado pela circulação ou uma sinalização subsequente proveniente de outro tecido. A imagiologia cerebral mede uma resposta fisiológica, não necessariamente a localização ou a quantidade de péptido intacto.

Um exemplo útil é o estudo em seres humanos que comparou a ocitocina intranasal e intravenosa. Os investigadores examinaram a perfusão cerebral regional em paralelo com a ocitocina circulante. Algumas alterações da perfusão acompanharam o aumento das concentrações sanguíneas, enquanto outras alterações associadas à via nasal foram compatíveis com uma contribuição adicional de vias do nariz para o cérebro. Diferentes dispositivos nasais também produziram padrões diferentes.

A comparação com a via intravenosa é importante: ajuda a investigar se o aumento da exposição sanguínea pode explicar uma resposta imagiológica. A comparação entre dispositivos procura determinar se a forma como o material é depositado altera o resultado. Em conjunto, estas observações sustentam mais do que um mecanismo possível; não fornecem um mapa da entrada de moléculas de péptidos em alvos cerebrais específicos.

Uma resposta hormonal não identifica todo o percurso

As redes endócrinas transmitem sinais entre tecidos. Um composto pode ativar um recetor acessível e desencadear uma resposta hormonal sem necessariamente entrar, ele próprio, no tecido cerebral profundo. «Atua numa via relacionada com o cérebro» e «chega diretamente ao cérebro» não são afirmações equivalentes.

Num estudo de 2025, aleatorizado, em dupla ocultação, controlado por placebo e com desenho cruzado, a kisspeptina-54 intranasal estimulou a libertação de gonadotrofinas em participantes saudáveis e em mulheres com amenorreia hipotalâmica. Este é um parâmetro de avaliação endócrino relevante em seres humanos. Experiências complementares em ratinhos implicaram a sinalização do sistema olfativo, mas não estabelecem a via exata responsável em cada participante humano.

A identidade também importa: a kisspeptina-54 não é kisspeptina-10. Os resultados relativos a uma preparação não podem ser simplesmente atribuídos a outra sequência ou formulação.

O que os péptidos relacionados nos podem — e não podem — dizer

Uma investigação controlada inicial em seres humanos sobre GHRH(1–44) intranasal relatou respostas da hormona do crescimento. Isto sustenta um resultado relativo à preparação de GHRH estudada, não uma regra geral segundo a qual os secretagogos da hormona do crescimento atravessam eficazmente a barreira nasal.

A distinção torna-se mais clara com Ipamorelin. O seu estudo farmacocinético e farmacodinâmico em seres humanos utilizou uma perfusão intravenosa de 15 minutos em homens saudáveis e mediu a hormona do crescimento circulante. Um artigo distinto sobre absorção nasal estudou Ipamorelin e secretagogos relacionados em ratos. Nenhum dos dois estabelece a exposição em seres humanos por via nasal a CJC-1295 sem DAC, a Ipamorelin ou a uma combinação fixa. A partilha de um alvo endócrino não elimina as diferenças no transporte molecular.

Adequar a conclusão à medição

Experiências diferentes respondem a perguntas diferentes. Um pequeno estudo de Semax intranasal envolveu 24 voluntários saudáveis e mediu a conectividade funcional cerebral em repouso. Os seus resultados relativos à rede de modo padrão não demonstraram uma melhoria da cognição nem mediram a fração absorvida.

Uma comparação de Selank com medazepam avaliou resultados em escalas de avaliação em 62 doentes com perturbação de ansiedade generalizada e neurastenia. Não deve ser descrita como um ensaio moderno de equivalência, com ocultação e controlado por placebo, e o resumo não estabelece uma via de administração que permita extrapolações para a administração nasal.

Em contrapartida, um estudo de PT-141 intranasal em homens, controlado por placebo, mediu a exposição sanguínea, bem como resultados farmacodinâmicos. Isto aborda diretamente a exposição humana à sua preparação experimental. Não estabelece a quantidade dispensada nem a absorção de outro pulverizador, nem valida MT-1 ou MT-2 pela sua ligação comum à biologia das melanocortinas.

Os resultados pré-clínicos situam-se noutro nível. A investigação sobre epitalon intranasal examinou a atividade neuronal em ratos, enquanto a investigação de 2026 sobre NAD por via nasal investigou células em cultura e ratinhos. Nenhuma mede a exposição humana resultante de um pulverizador acabado. NAD+ é uma coenzima, não um péptido; um formato de administração não torna equivalentes moléculas diferentes.

A última barreira é a evidência relativa à preparação concreta

O líquido e a bomba influenciam a deposição, mas o conteúdo nominal não é o conteúdo administrado, e o conteúdo administrado não é o conteúdo absorvido. O estado de escorvamento, o nível de enchimento e o líquido residual podem contribuir para a variação; não se deve presumir uma quantidade dispensada constante sem medições.

A orientação da EMA sobre a qualidade farmacêutica dos produtos para inalação e uso nasal fornece um enquadramento de avaliação da qualidade para considerar conjuntamente a formulação e o dispositivo. Não constitui evidência de que um determinado pulverizador de investigação chegue ao sangue ou ao cérebro.

O nosso guia de formulações examina questões relativas ao veículo, ao recipiente e à estabilidade; o guia da bomba aborda a quantidade dispensada. Aqui, a questão central é biológica: o composto exato, através da preparação e da via exatas, produziu uma exposição medida e o efeito alegado? Uma via plausível é um ponto de partida para essa investigação, não a sua conclusão.